amazonkata90
12-19-2008, 15:34
Хромозомни болести
Понякога увреждане на хромозомите може да настъпи поради външни причини или пък към даден чифт хромозоми се добавя още една. Тогава плодът може да загине още в утробата или пък да се роди с различни малформации.
Синдромът на Едуардс (тризомия 18)
Децата с този синдром имат 3 вместо две хромозоми 18. включва малформации в почти всички органи и системи. Степента на разпространение на този синдром не е добре проучена, но се смята, че той се среща с честота от 1 на 8000 до 1 на 10 000 родени деца, като в почти 100% от случаите се касае за свободна тризомия, т.е. ненаследствената форма. Децата с този синдром имат характерен лицев дисморфизъм: триъгълно лице, малка долна челюст, голямо чело, малък нос, лошо моделирани и ниско разположени уши.
Налице е често полидактилия и аномалии на вътрешните органи: сърце, бъбреци, централна нервна система (агенезия на корпус калозум). Има също така и тежко изоставане в психомоторното равитие.
Прогнозата на този синдром е лоша – 90% от децата умират до 1 год., а 100% до 3 год. Обикновенно болните деца живеят средно до 6 месеца, но някои от тях преживяват и по-дълго - до юношеска възраст.
Тъй като ненаследствените форми са почти 100%, то риска за второ дете в сем. със синдром на Едуард е равен на популациония – 1:10000 новородени или 0,0001%.
Синдром на Патау (тризомия 13)
Децата с този синдром вместо 2 имат 3 хромозоми 13.
За синдрома на Патау е характерно наличието на заешка уста и вълча паст, сплескан нос, лошо моделирани и ниско разположени уши, язви и некрози по кожата на главата, полидактилия (повече от 5 пръста), крипторхизъм – липса на тестиси в тестикуларната торбичка, вродени криви крачета, четирипръстна бразда на ръката – маймунска бразда. В 90% от случаите са налице тежки органни аномалии: на централната нервна система, сърдечни аномалии, на пикочо-половата система, тежко изоставане в психо-моторното развитие.
Честотата на това генетично заболяване се движи м/у 1:5000 и 1:10000 новородени. Прогнозата е лоша – 90% от децата умират до 1 год., а близо 100% до 3 год. Бебетата обикновено умират още през първите 3 месеца, макар че някои от тях преживяват и до 5-годишна възраст.
Свободната ненаследствена форма зависи от възраста на майката. Наследствената транслокационна форма има следния генетичен риск: при транслокация 13 върху 13 е 100%, а при транслокация на 13 хромозома върху всяка друга е 33%
Хорея на Хънингтън
Автозомно-доминантно предавано, тежко неврологично заболяване. Рядко засяга децата, но ако се прояви преди 16 год. протича особено тежко.
Децата на болни родители имат по-ранно начало и по-тежко протичане на заболяването.
Произвеждания абнормен белтък уврежда нервната система, водейки до загуба на неврони от базалните ганглии и обща атрофия на мозъчната кора, особено на челния дял.
Ако заболяването започне преди 16 год. протича особено тежко. Характеризира се с хипокинезия, ригидност, епилепсия и прогресираща деменция. Типичната за заболяването хиперкинезия, хипотония, разпад на личността се среща едва в около 30% от случаите.
Прогнозата е лоша. Генетичният риск е 50% за всяка следваща бременност. Популационната честота е 1:200 000.
Синдром на Даун (тризомия 21)
Болните от синдрома на Даун имат характерен външен вид : малка обиколка на главата, косо разположени очни цепки – монгололоиден тип, малък нос и малки уши, отворена уста с изплезен език, къса шия, голям и отпуснат корем - жабешки корем, четирипръстна бразда на ръката – маймунска бразда. Тези деца са с тежко умствено изоставане IQ 50%.
В 50% от случаите има вроден сърдечен порок.
В повечето от случаите синдромът на Даун се дължи на присъствието на 47 хромозоми, където хромозома 21 е представена трикратно вместо в две копия. В малка част от случаите, хората с Даун притежават по 46 хромозоми. Обикновено единият от родителите има само 45 хромозоми и е носител на синдрома, без да е болен, но го предава на някое от своите деца.
Средната честота на този синдром е 1:700, но с напредване на възраста на майката се увеличава и честотата. При майки на 35 години тя е1:100, а след 45 години е 1:50, след 50 год. е 1:15 новородени. Честотата на това заболяване при зачеване се определя на около 7,3 на 1000, или е около 5 пъти по-висока, отколкото при раждане, поради факта, че в 80% от случаите се стига до спонтанен аборт.
25% от децата умират до 1 год., 50% до 5 год., като само 10% достигат до 40 год.
Има 2 форми на заболяването свободна и транслокационна. Послледната е наследствена.
Генетичният риск при свободната форма зависи от възраста на майката. При наследствената или транслокационна форма, зависи от вида на транслокацията: при транслокация 21 върху 21 рискът за следващата бременност е 100%, а при транслокация 21 върху всяка друга хромозома е 33%.
Други две аномалии при човека, свързани с хромозомите, са синдромите на Патау и Едуардс.
Синдромът на Търнър (монозомия Х) касае половите белези на човека, тъй като е свързан с половите хромозоми. Заболелите от този синдром са само момичета. Той се дължи на наличието само на една X-хромозома, без наличие на Y-хромозома. Болните момичета имат 2 водещи симптома: първична аменорея или липса на мензис и стерилитет, налице са също така недоразвити вторични полови белези, изостават във физическото си развитие – нисък ръст и костната възраст не отговаря на календарната. Умственото развитие е нормално. Има лицев дисморфизъм – къса шия с кожна гънка на врата – заради това тези деца ги наричат малки сфинксчета, хипертелоризъм – голямо междуочно разстояние. Ранна проява на заболяването още в периода на новороденото е лимфедема – оток на гърба на стъпалата. Честотата, с която се среща синдромът на Търнър, е около 1 на 5000 живи раждания.
Тъй като в над 80% от случаите става въпрос за ненаследствена форма, то рискът е равен на популациония 1:2000, т.е. 0.0005% новородени момичета.
С много по-голяма честота, около 1 на 700 раждания, се срещат т.нар. \'\'свръхжени\'\', при които има по три, а при някои и повече от три Х-хромозоми. Жените с ХХХ-хромозоми притежават недоразвити полови органи, ограничена плодовитост и като правило са с умствена изостаналост.
Синдромът на Клайнфелтер (47 XXY) се дължи на XXY-тризомия, макар че са възможни и други комбинации (XXYY,XXXY,XXXXY,XXXXXY). От това заболяване боледуват само момчета. В техният кариотип вместо 1 Х хромозома има 2.
Основен симптом е мъжкият стерилитет – резултат на аспермия. При нормални външни полови органи има много тежки морфологични изменения в тестисите. Тези пациенти са с висок ръст, евнухоидни пропорции, тесни рамене с широк таз, дълги ръце, гинекомастия, слабо окосмяване. Пациентите са с нормално психическо развитие.
Степен на разпространение - 1:1000 новородени момчета.
В 75% от случаите става въпрос за ненаследствени форми и рискът е равен на популационния 1:1000 новородени момчета или 0.001%.
Фенилкетонурия
Това заболяване се унаследява автозомно-рецесивно, т. е. при двама здрави хетерозиготни родители рискът е 25% за всяка бременност. Фенилкетонурията е вродено заболяване на обмяната на веществата. При това заболяване е налице синтез на дефектен ензим или липса на фенилаланинхидроксилаза, ензим превръщаш фенилаланина в тирозин. В резултат на ниското ниво на тирозина и натрупването на фенилпирогроздена, фенилоцетна, фенилмлечна киселина се развива клиничната картина.
Честотата на заболяването е 1:10000.
При това вродено заболяване има светъл период от 1 до няколко месеца, при които става натрупване на токсичните метаболити увреждащи мозъка. Началото е нехарактерно – започва към 2 месец с гърчова симптоматика, странна миризма на новороденото, кожни промени, тежко психомоторно изоставане.
Използва се диетолечението с невероятен положителен ефект. То е напълно успешно ако се започне веднага след раждането. От храната се отстраняват всички богати на белтъци храни. За хранене се използват изкуственеи храни бедни на фенилаланин. Диетата продължава до 14 год. , но е задължителна и при бременност.
При диетично лечение прогнозата е ДОБРА, а при липса на такова е ЛОША.
Профилактика - използва се теста на Гътри за масов скрининг, който се прилага на 3-5 ден от периода на новороденото.
Ако и двамата родители са хетерозиготни, то рискът е 25% за всяка следваща бременност.
Хемофилия
Наследствена коагулопатия (недостатъчност на кръвоспирането), предавано рецесивно с Х половата хромозома.
Заболяването може да протича различно тежко.
Основен симптом на заболяването е посттравматичното кървене при прохождането на детето. Характерни са кожните кръвонасядания и мускулните хематоми на мястото на травмата, хемартрози най-често на лакътните и коленните стави, вътречерепни кръвоизливи при травми на главата.
Следствие на Х- рецесивното предаване на заболяването е факта, че боледуват само момчета.
Популационната честота е 1:10 000 до 1: 20 000.
Децата на болен от хемофилия мъж са здрави, но всички момичета са носителки на дефектния ген и рискът за тяхното потомство е 50% от момчетата да са болни и 50% от момичетата да са носителки на заболяването.
Полигенни заболявания
Група наследствени заболявания, за предаването на които са отговорни не един, а няколко гена. От полигенни заболявания боледуват 25% от хората. Най- широко разпространени полигенни болести са заболяванията на сърдечно-съдовата система: хипертония, ИБС, вродени сърдечни малформации. Към тази група спадат също диабетът и шизофренията. Полигенните болести се наричат още фамилни, т.к. се срещат много по-често в определени фамилии отколкото в популацията.
За унаследяването им е необходимо определено количество – брой гени от групата гени отговорни за дадената болест, т.нар. \'\'праг\'\'. Тъй като броят унаследени гени е различен то и клиниката на заболяването е различно изразена.
Рискът се установява емпирично, намалява при намаляване степента на родство и обратното, той нараства при вече родено болно дете в семейството.
Рубеолна ембриопатия
Вродената рубеола е характерна за деца на майки, боледували от рубеола по време на бременността.
Опасността от засягане на плода през 1 триместър е 80%, през 2 е 50%, а през 3 е едва 8%.
В зависимост от срока на бременността рубеолата на бременната може да завърши като: аборт, мъртвораждане, вродени аномалии или фетална инфекция.
Причинител е рубеолният РНК – вирус.
Ако плодът се срещне с вируса през първия триместър - развива рубеолна ембриопатия с характерната триада на Грег: вродени сърдечни малформации, слепота, глухота. Ако заразяването стане през 2 или 3 триместър има голяма вероятност детето да е здраво, но може да се роди с вродена инфекция. Прогнозата е лоша, лечение – няма. Срещу рубеолата е създадена ваксина и тя е включена в имунизационият календар на РБ.
Алкохолна ембриопатия (вроден алкохолен синдром)
Става въпрос за деца на майки алкохолички. Честотата на синдрома е 50% при бременни, консумирали алкохол по време на бременността. Популационната честота е различна за различните страни: в Южна Америка и Русия е най – висока, а за Европа е 1:500 до 1:1000 за отделните страни.
Алкохолът преминава безпрепятствено плацентарната и кръвно-мозъчната бариера и оказва директно токсично действие върху мозъка и черния дроб на плода. Черният дроб на плода е незрял и функционира непълноценно, ето защо алкохолът е 10 пъти по-токсичен за плода отколкото за майката, т.е. съвсем простичко казано, ако майката изпие 1 чаша вино, то плода е поел 10. Тези деца изостават в развитието си още интраутробно. Раждат се с ниско тегло и нисък ръст, микроцефалия, изоставане в психомоторното развитие. Черният дроб има фиброзни изменения, наблюдава се лицев дисморфизъм. Лечение няма. Необходимо е пълно въздържание от алкохол по време на бременността.
Синром на Марфан
Този синдром представлява наследствено обусловена непълноценност на съединителната тъкан. Проявява се с поражения на опорно-двигателната система; очите; сърдечно-съдовата система.
Заболяването се предава по автозомно-доминантен път. Двата пола се засягат еднакво често. Основното поражение е на съставката колаген на съединителната тъкан.
много приличат на птица: птиче лице; деформация на ушните миди; високо небце. Понякога може да има вълча паст. Гръдният кош е с клиновидна форма. Често се наблюдава изкривяване на гръбначния стълб и плоскостъпие.
Очните поражения са късогледство и далекогледство. Може да има вродена катаракта или така наречената луксация на лещата.Често се среща повишена потливост; мрамориран кожен рисунък; посиняване на пръстите на ръцете.
Най-сериозното усложнение на синдрома е аортната аневризма. Именно това е и най-честата причина за смърт при тези пациенти.
Интелектът при синдрома на Марфан е запазен.
Лечението е симптоматично.
Молекулни болести
Таласемия мажорна - най-острата форма също се нарича анемия на Кули (Cooley) на името на доктора, който я е описал за пръв път през 1925г.
Таласемия средна - лека форма на анемията на Кули.
Таласемия минорна - често няма никакви симптоми, но има промени в кръвта.
Как се предава болестта?
Всички форми на таласемия се предават само по наследство.
Не може да се предаде от едно дете на друго. Болестта се предава от родители, които носят гена на таласемията в клетките си. Носителят има един нормален ген и един таласемия-ген във всички свои клетки. Това състояние често се нарича ''следа на таласемия''. Повечето носители водят съвсем нормален, здравословен живот.
Когато двама носители станат родители има 1/4 вероятност което и да е тяхно дете да наследи ген на таласемията от всеки родител и да има остра форма на болестта. Вероятността детето да наследи по един от всеки вид гени (здрав и носител) и самото то да стане носител на таласемия като родителите си е 2/4. Съществува и 1/4 вероятност детето да наследи два нормални гена от родителите си и да е напълно здраво и да не е носител. Тези вероятности са за всяка бременност при която и двамата родители са носители.
Ако единият родител е носител, а другият не е (т.е. има 2 нормални гена за синтеза на хемоглобин), вероятността детето да е здраво и да не е носител е 2/4 и вероятността детето да е носител, но да е здраво (да не е с таласемия мажорна) е 2/4.
Има ли тест за таласемия?
Да. Кръвните тестове и семейните генетични изследвание и консултации могат да покажат дали човек има таласемия или е носител. В допълнение пренаталните тестове като амниоцентеза и взимането на проба на хорион могат да открият таласемия в плода. Ранната диагноза е важна така че лечението да предпази от колкото се може повече усложнения.
Как таласемията влияе на детето?
Повечето деца с таласемия мажорна изглеждат здрави при раждането си, но през първата-втората си година те стават бледи, отпуснати и придирчиви и имат лош апетит. Те растат бавно и често развиват жълтеница (пожълтяване на кожата).
Без лечение далакът, черният дроб и сърцето скоро се уголемяват много. Костите изтъняват и стват чупливи. Лицевите кости често се изкривяват и децата с таласемия изглеждат еднакво. Сърдечната недостатъчност и инфекциите са главните причини за смърт сред децата с нелекувана таласемия-мажорна.
Децата със средна форма на таласемия могат да развият някои от същите усложнения, въпреки че в повечето случаи курсът на болестта е лек през първите две десетилетки от живота им.
Какво е лечението?
Честото преливане на кръв и употребата на антибиотици подобряват изгледа на деца с таласемия мажорна. Деца със средната форма на таласемия обикновено не изискват преливания, въпреки че те могат да станат препоръчителни, ако започне появата на усложнения.
Когато деца с мажорна форма на таласемия са третирани с често преливане на кръв (най-общо на всеки 3-4 седмици), което цели да задържи хемоглобина им на ниво близко до нормалното, много от усложненията могат да бъдат избегнати. Тази форма на лечение, един вид ''хипертрансфузия'' усилва детския растеж и благосъстояние и обикновено предпазва от сърдечна недостатъчност и деформиране на костите.
За съжаление честите преливания на кръв водят до натрупване на желязо в тялото, което може да увреди сърцето, черния дроб и други органи. Лекарство, което се отнася като железен хелатор (образува хелатен комплекс с желязото) - агент, който свързва желязото, може да помогне за очистването на тялото от излишъка желязо и да предпази или да намали проблемите от превишеното количество желязо. Желязото обикновено се прилага дневно чрез механична помпа, която влива лекарстовто под кожата докато детето спи.
Деца с мажорна таласемия, които са лекувани с често преливане на кръв и чрез гореспоменатия железен хелатор живеят 20-30 години и повече. Тъй като интензивно лечение с железен хелатор се прилага едва от 60-те години, продължаващите изследвания могат да покажат, че лекуваните индивиди живеят даже по-дълго.
Таласемията се лекува и чрез трансплантация на костен мозък. Но тази форма на лечение е възможна за малка част от пациентите, които имат подходящ донор и трансплантацията е все още рискована и може да доведе до смърт.
Албинизъм Вродена липса на пигмента меланин в кожата, космите и ретината на очите у човека и животните. Бива тотален (бяла като слонова кост кожа, бели коси, червени зеници, светлобоязън; у животните - бяла козина, розово-червени или белезникави ириси) и частичен (бял кичур коси, бели петна по кожата; наследява се задължително в поколението). Албинизъм при растенията - отсъствие на зелена окраска. Лишен от окраска организъм се нарича албинос.
НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ ПРИ ЧОВЕКА
1. Увод – значение на медицинската генетика като наука.
2. Методи на медицинската генетика
Метод на родословието
Метод на близнаците
Цитологичен метод (цитогенетичен анализ)
ДНК-анализ
Биохимичен метод
Пренатална диагностика (ултразвуково изследване, амниоцентеза)
3. Наследствени болести при човека
а) Молекулни болести
Хемоглобинопатии – хемоглобинози и таласемии
Ензимопатии – албинизъм, хемофилия, далтонизъм
Болести, дължащи се на генетични дефекти на клетъчните рецептори – генетичен дефект на клетъчния рецептор за холестерол
Фармако-генетични дефекти
б) Хромозомни болести
Видове хромозомни мутации
Синдроми, свързани със структурни хромозомни аномалии – синдром на котешко мяукане и синдром на Прадер-Уили
Синдроми, свързани с аномалии в броя на автозомите – монозомии, синдроми на Даун, Патау, Едвардс
Синдроми, свързани с аномалии в броя на половите хромозоми
Анеуплоидии на Х-хромозомата – синдроми на Клайнфелтър, Търнър, „свръхжени”
Анеуплоидии на У-хромозомата – синдром на „свръхмъже”
4. Значение на пренаталната диагностика
******************************
При човека, както и при другите биологични видове, практически няма признаци, които при своето формиране да не се влияят от наследствените фактори, както и няма признаци, които да са съвършено независими от влиянието на средата. Всеки един признак се формира като продукт на взаимодействието между наследствените фактори и тези на средата.
Изследванията на наследствеността при човека имат огромно значение и са предмет на науката генетика. Медицинската генетика има за задача да проучи връзките и зависимостите между наследствеността и болестта. Това включва проучване не само на наследствената патология, но и значението на наследствените фактори в развитието и начина на протичане на заболявания с предимно екзогенен произход. Медицинската генетика, като разкрива биологичната същност на наследствените заболявания, създава научна основа за разработката на методи за диагностиката, профилактиката и лечението им.
В генетиката на човека се използват специфични методи. Човекът е „неудобен обект” за генетични изследвания, защото: късно достига полова зрялост, има малобройно поколение, невъзможност да се експериментира в лабораторни условия.
За изучаване характера на унаследяване на различните морфологични признаци, болестни състояния и аномалии се използват различни методи.
Метод на родословието. От получените данни за унаследяване на характерен белег във фамилията се съставя родословно дърво (виж фиг. 2.31 на стр. 38!). Използват се общоприети символи. От съществено значение е родословното дърво да включва всички родственици, за които може да се получи информация; да се включи информация за спонтанните аборти, мъртвородените или починали в кърмаческа възраст деца; деца с вродени аномалии или изоставане в умственото развитие. Методът на родословието позволява да се установи как се унаследява даден признак: като доминантен или рецесивен, в автозома или полова хромозома (скачен с пола).
Метод на близнаците. Прилага се за изясняване относителната роля на наследствеността и средата при формиране на даден признак. Близнаците могат да бъдат еднояйчни и двуяйчни. Еднояйчните (еднозиготни) близнаци се развиват от една зигота, която в ранен стадий се е разделила на 2 части. Те са с еднакъв генотип, респ. еднакъв пол, и разликата в унаследяване на признаците би трябвало да се дължи единствено на влияние на средата. Двуяйчните (двузиготни) близнаци се развиват от две зиготи. Те са с различни генотипи и могат да бъдат от един или от различни полове. Ако двуяйчните близнаци живеят при еднакви условия, различията между тях ще зависят от наследствените им заложби.
Цитологичен метод (цитогенетичен анализ). Основава се на микроскопското изследване на броя и морфологията на метафазни хромозоми, които са компактни и лесно се изучават със светлинен микроскоп. За това се използват клетки с висока митотична активност, т.е. активно делящи се. Метафазни хромозоми могат да се получат от костен мозък, тъканни култури, периферна кръв и др. Методът се прилага за изучаване на кариотипа в норма и патология, за диагностика на хромозомни болести, свързани с нарушение в структурата и броя на хромозомите.
Когато хромозомите от кариотипа са подредени по хомоложни двойки, получава се фигура, наречена кариограма. За целта се правят снимки на кариотипа.
Анализ на структурата на ДНК (ДНК-анализ). Съвременната медицина предлага възможности за молекулен анализ на структурата на ДНК и по този начин диагностицира редица генетични болести, засягащи един или повече гени. Така се диагностицират муковисцидозата (заболяване, свързано с промяна във вискозитета на секрета на екзокринните (с външна секреция) жлези), някои вродени мускулни заболявания (водещи до тежка инвалидизация и смърт), а също така и някои вродени ензимни дефекти (водещи до сериозни нарушения на обмяната на веществата). Диагностиката на тези заболявания най-често не може да помогне за лечението им, но може да помогне за поставяне на дородова диагноза при ранна бременност и избягване на раждане на друго дете в семейството със същия дефект.
Биохимичен метод. Това е индиректен начин за диагностика на генетичните болести. Изследват се продукти от действието на определени гени и по този начин се съди за типа на дефекта. Така например фенилкетонурията (ФКУ), чиято честота е 1 на 10 000 деца, се дължи на точкова мутация (замяна на една нуклеотидна база с друга) в гена, отговорен за синтезата на ензима, разграждащ аминокиселината фенилаланин. Дефектният метаболизъм на тази аминокиселина води до продукция на метаболит, натрупването на който причинява сериозни мозъчни увреди. Именно концентрацията на този метаболит се изследва при всички новородени бебета с т. нар. ФКУ-тест. Доказването на този генетичен дефект е изключително важно през първите дни от живота на детето, защото своевременното започване на лечението (даване на специална храна, не съдържаща фенилаланин) гарантира правилно развитие на централната нервна система след това.
Метод за пренатална (преди раждането) диагностика. Основната задача на медицинската генетика е медико-генетичното консултиране. То включва поставяне на генетична диагноза преди раждането (дородова или пренатална диагностика), определяне на генетичния риск за увреждане на потомството, прогнозиране и профилактика на наследствените аномалии.
На дородова диагностика подлежат:
- възраст на бременната над 35 г. и / или възраст на бащата над 45 г. (след тази възраст вероятността да се зачене дете с генетичен дефект значително нараства);
- семейства, в които има родено дете с наследствено заболяване;
- генетични аномалии в родословието на някой от родителите;
- семейства, в които някой от родителите работи във вредна среда (повишена радиация, вредни метали и др.).
Основен метод на дородова диагностика е ултразвуковото изследване. Чрез него се установяват по-груби структурни аномалии – на мозъка, гръбначния стълб, крайниците, коремните органи, сърцето.
През 16.-20. седмица от бременността се взема околоплодна течност чрез пункция на околоплодния мехур (манипулацията се нарича амниоцентеза). В нея има излющени от плода клетки, които се използват за ДНК-, цитогенетичен, биохимичен анализи и др. Някои наследствени болести са скачени с пола (например от хемофилия, някои мускулни заболявания и др.). Затова определянето само на пола от цитогенетичния анализ при доказана такава болест в родословието може да е достатъчен, за да се определи носителството на болестта.
От околоплодната течност може да се изследва и белтък, наречен алфа-фетопротеин, повишената концентрация на който е много показателна за някои вродени аномалии – например за тези на гръбначния стълб.
*********************
4% от всички новородени деца са с различни наследствени аномалии. Те се предават в потомството чрез гаметите на родителите. Общият брой на известните наследствени болести при човека е около 7000. Те се делят на две големи групи: молекулни болести (следствие на мутация на един или повече гени) и хромозомни болести (следствие на патология в броя или структурата на хромозомите).
МОЛЕКУЛНИ БОЛЕСТИ (БОЛЕСТИ, СВЪРЗАНИ С ГЕННИ МУТАЦИИ)
Те могат да засегнат регулаторни или структурни гени. Ако е мутирал регулаторен ген, структурните гени, които са под негов контрол, не функционират и съответният белтък не се синтезира изобщо. Ако е мутирал структурен ген, се променя структурата на съответния белтък: той се синтезира, но е с променени свойства и активност.
Молекулните болести биват: хемоглобинопатии, ензимопатии, болести, дължащи се на генетични дефекти на клетъчните рецептори и фармако-генетични дефекти.
Хемоглобинопатии (от гр. хемо – кръв, патос – болест). Дължат се на генни мутации на структурни или регулаторни гени, отговорни за синтезата на хемоглобина. Протичането на тези болести е вълнообразно – сменят се периоди на обостряне и затишие (ремисия), като по време на обострянето, което може да се провокира от различни фактори, най-често инфекция, се разрушават голям брой еритроцити и може да се наложи преливане на донорска кръв.
Мутацията на структурните гени водят до синтеза на анормални хемоглобини (с нарушена структура на полипептидните вериги, т.е. първична структура, която може да доведе до анормална третична и четвъртична структура на хемоглобиновата молекула). Болестите, които възникват, се наричат хемоглобинози. Пример за това е сърповидноклетъчната анемия, при която се синтезира анормален хемоглобин S, водещ до промяна във формата на еритроцитите – те са със сърповидна форма и лесно се разрушават.
Мутациите на регулаторните хемоглобинови гени изключват действието на контролираните от тях структурни гени. В резултат не се образуват съответните полипептидни вериги и компенсаторно се образува непълноценен хемоглобин. Болестите, които възникват, се наричат таласемии или Средиземноморски анемии (от гр. таласа – море, тъй като са много разпространени в района на Средиземно море). В някои средиземноморски популации честотата им достига 1 на 400 новородени.
Тежка форма на таласемия е анемията на Кули (по името на автора, който я е описал). Характеризира се с уголемени и много лесно разрушими еритроцити.
Ензимопатии. Метаболитният процес е верига от свързани една с друга биохимични реакции, които са катализирани от ензими. Всеки ензим е кодиран от структурен ген. Когато генът е мутирал, ензимът е с променена структура и не е в състояние да взаимодейства със своя субстрат. Броят на известните ензимопатии е над 6000. Ето как могат да бъдат представени механизмите за възникването им: (виж фиг. 1.2.21 на стр. 26!)
Липсата на определен ензим може да прекъсне метаболитната верига в самото й начало. В резултат се стига до патологично натрупване на субстрат.
Метаболитната верига може да бъде прекъсната в някое междинно звено и настъпва натрупване на голямо количество междинни метаболити в клетките и нарушаване на нормалното функциониране на последните.
В някои случаи липсва ензимът, който превръща последния междинен метаболит в крайния продукт на метаболитната верига.
Пример за наследствена болест, дължаща се на липса на краен продукт, е албинизмът. При нея липсва ензимът, отговорен за образуване на пигмента меланин. Кожата, космите и ирисите остават непигментирани. Те са чувствителни към ултравиолетовите лъчи от слънчевия спектър и са склонни към развитие от рак на кожата и увреждане на ретината.
Свързаните с пола наследствени болести в повечето случаи са причинени от рецесивни мутации в Х-хромозомата. Пример за такива болести са хемофилията и далтонизмът.
Хемофилията (нарушено съсирване на кръвта) се дължи на рецесивен алел, разположен в Х-хромозомата. Нарушено е образуването на един белтък, който е фактор на кръвосъсирването. Боледуват синовете на майки, които са носители на този рецесивен ген и така го предават в потомството. Жените, хомозиготни по алела за хемофилия, умират като ембриони.
Далтонизмът (цветна слепота) е друго рецесивно, свързано с пола заболяване. Проявява се с нарушено възприятие на цветовете от зрителния анализатор, поради дефект в рецепторите за цветоусещане (т. нар. колбички или конусчета) в ретината. От него страдат и мъже с наличие на алела за далтонизъм в единствената си Х-хромозома, и жени (хомозиготи по този алел).
Болести, дължащи се на генетични дефекти на клетъчните рецептори. Клетъчните рецептори разпознават и взаимодействат със специфични за тях вещества – хормони, метаболити, лекарства и др. Генетичният дефект на определен вид клетъчни рецептори води до невъзможност съответното вещество да бъде усвоено и използвано от клетките.
Пример за такова нарушение е генетичният дефект на клетъчните рецептори за холестерол. Те са отговорни за свързването, пренасянето и използването на холестерола, който участва в образуването на клетъчните мембрани и на някои хормони. Когато холестероловите рецептори са дефектни, клетките не са в състояние да усвояват холестерола от кръвната плазма, количеството му там се увеличава и той се отлага в артериалните стени. Това води до развитие на ранна атеросклероза със всичките и последствия – високо кръвно налягане, стеснение на кръвоносните съдове с нарушение на оросяването в различни органи и водещо до кислороден глад на съответните тъкани, повишена чупливост на кръвоносните съдове, определяща висок риск от развитие на кръвоизливи в различни органи (сърцето – наричат се сърдечни инфаркти, мозъка –инсулти, белите дробове – белодробни инфаркти, и др.).
Фармако-генетични дефекти. Силата, продължителността и механизмът на действие на много лекарства зависят от начина, по който се разграждат в организма от определени ензими. При генетично обусловените дефекти на някои от тези ензими настъпва промяна в действието на много лекарства – обезболяващи (аналгетици), сулфонамиди и антибиотици (видоде антибактериални лекарства) и др. Фармако-генетичните дефекти са по-скоро предразположения, а не болести. Те може да останат и неразпознати, ако съответното лекарство не се приема.
ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ
Дължат се на промени в структурата на хромозомите (хромозомни мутации) или в броя на хромозомите (геномни мутации). Прието е при тях да се използва термина „синдром” – комплекс от характерни за съответното заболяване признаци (симптоми). Като правило болните са безплодни, ако доживеят въобще полова зрялост. Това се дължи на първично нарушение в структурата на половите органи или нарушено образуване на гаметите по време на мейозата.
Хромозомните мутации могат да бъдат няколко типа: откъсване (делеция), удвояване (дупликация), обръщане на 1800 (инверсия) на хромозомен фрагмент или добавяне на фрагмент от една хромозома към друга (транслокация).
Геномните мутации могат да бъдат кратни промени в броя на хромозомите (полиплоидии) – например 3n, 4n, 5n и т.н. (вместо 2n), които най-често са нежизнеспособни и приключват с аборт в най-ранните срокове на бременността. По-честият вид геномни мутации са некратните промени в хромозомния брой (анеуплоидии) – наличието на 1 (тризомия), 2 (тетразомия) или повече добавъчни хромозоми, или липса на една от двете хомоложни хромозоми в хромозомната двойка – монозомия. Във всички случаи се нарушава нормалното взаимодействие или балансът между гените в генома. Анеуплоидията може да засегне както автозомите, така и половите хромозоми.
Синдроми, свързани със структурни хромозомни аномалии
Синдромът на котешкото мяукане е резултат от делеция в късото рамо на 5-та хромозома. Името му идва от характерния плач на болните новородени, който прилича на котешко мяукане. Наблюдават се умствено изоставане и физически аномалии.
Синдромът на Прадер-Уили (това е правилното име, а не както е дадено в учебника!!!) се дължи на делеция в дългото рамо на 15-та хромозома. Характеризира се със забавен растеж, затлъстяване и умствено изоставане.
Транслокации между различни хромозоми могат да бъдат причина за ракови заболявания.
Синдроми, свързани с аномалии в броя на автозомите
Монозомии не са описани. Явно значението на автозомите е извънредно голямо за жизнеспособността на ембриона. Така че евентуалното отпадане на автозома в хромозомния набор на гаметите, дори и да е възможно образуване на зигота след това, се последва от смърт на зародиша още в ранните стадии на бременността. По-чести са тризомиите.
Синдром на Даун (тризомия 21). Честотата е 1,5 на 1000 новородени, като при възрастни майки (над 45 г.) може да се увеличи до 1 на 45 новородени. Болните имат в кариотипа си 47 вместо 46 хромозоми за сметка на допълнителна 21-ва хромозома (кариотипът се означава като 47 ХХ+21 или 47 ХУ+21). Най-характерните признаци са типично лице (плоско лице, монголоидни очи, кожна гънка във вътрешния ъгъл на окото, голям език, неправилно растящи зъби, дефектни ушни миди), чести сърдечни пороци, понижен мускулен тонус, умствено изоставане. Наличието на тежък сърдечен порок или друга сериозна аномалия могат да са причина за смърт в ранна детска възраст.
Синдром на Патау (тризомия 13). Характеризира се с разцепена горна устна (заешка уста), малки очи, допълнителни пръсти на краката и ръцете. Болните умират от съпътстващите аномалии – сърдечни и бъбречни.
Синдром на Едвардс (тризомия 18). Характеризира се със тежки вродени аномалии на различни органи и системи, които са причина за смърт в детска възраст.
Синдроми, свързани с аномалии в броя на половите хромозоми
Анеуплоидии на Х-хромозомата (ХХУ, ХО, ХХХ)
Дължат се на неразделяне на Х-хромозомата по време на мейозата.
Синдром на Клайнфелтър (47 ХХУ). Това е често срещана хромозомна аномалия (3 на 1000 новородени ♂). Болните са мъже с висок ръст, тесни рамене, широк таз и непропорционално дълги крайници, окосмяване и отлагане на подкожна мазнина от женски тип, слабо окосмяване на брадата, недоразвити полови органи.
Синдром на Търнър (45 ХО). Честотата е 1 на 2000 новородени ♀. Болните са с нисък ръст, къс врат, криловидни кожни гънки на шията. Недоразвити са вътрешните полови органи, което ги прави стерилни. Възможни са аномалии на вътрешните органи. Интересното е, че интелектът при болните със синдрома на Търнър не страда.
Синдром на „свръхжени” (наличие на повече от 2 Х-хромозоми – ХХХ, ХХХХ и т.н.). Честотата е 1 на 1000 новородени ♀. Характеризира се с недоразвитие на вътрешните полови органи и умствено изоставане.
Анеуплоидии на У-хромозомата (ХУУ)
Синдром на „свръхмъже”. Настъпва при неразделянето на У-хромозомата при второто мейотично делене. Честотата е 1,3 на 1000 новородени ♂. Такива мъже са с висок ръст и агресивно поведение.
****************
Има наследствени заболявания, които може успешно да се лекуват, ако лечението започне непосредствено след раждането. Има и такива, лечението на които трябва да започне вътреутробно – в съвременната медицина има обособена специалност, наречена фетална хирургия (хирургия на плода), която може да се справя по оперативен път с някои вродени аномалии, каквито са например аномалиите на гръбначния стълб. Ако обаче бъдат диагностицирани аномалии и заболявания, лечението на които е невъзможно със средствата, достъпни на съвременната медицина и които водят до тежка инвалидност или смърт, бременността се прекъсва със съгласието на родителите. Това е най-добре да стане до 20. седмица на бременността. Тези срокове се определят както от етични и психологични, така и от чисто медицински съображения.
Понякога увреждане на хромозомите може да настъпи поради външни причини или пък към даден чифт хромозоми се добавя още една. Тогава плодът може да загине още в утробата или пък да се роди с различни малформации.
Синдром на Даун (тризомия 21)
Болните от синдрома на Даун имат характерен външен вид : малка обиколка на главата, косо разположени очни цепки – монгололоиден тип, малък нос и малки уши, отворена уста с изплезен език, къса шия, голям и отпуснат корем - жабешки корем, четирипръстна бразда на ръката – маймунска бразда. Тези деца са с тежко умствено изоставане IQ 50%.
В 50% от случаите има вроден сърдечен порок.
В повечето от случаите синдромът на Даун се дължи на присъствието на 47 хромозоми, където хромозома 21 е представена трикратно вместо в две копия. В малка част от случаите, хората с Даун притежават по 46 хромозоми. Обикновено единият от родителите има само 45 хромозоми и е носител на синдрома, без да е болен, но го предава на някое от своите деца.
Средната честота на този синдром е 1:700, но с напредване на възраста на майката се увеличава и честотата. При майки на 35 години тя е1:100, а след 45 години е 1:50, след 50 год. е 1:15 новородени. Честотата на това заболяване при зачеване се определя на около 7,3 на 1000, или е около 5 пъти по-висока, отколкото при раждане, поради факта, че в 80% от случаите се стига до спонтанен аборт.
25% от децата умират до 1 год., 50% до 5 год., като само 10% достигат до 40 год.
Има 2 форми на заболяването свободна и транслокационна. Послледната е наследствена.
Генетичният риск при свободната форма зависи от възраста на майката. При наследствената или транслокационна форма, зависи от вида на транслокацията: при транслокация 21 върху 21 рискът за следващата бременност е 100%, а при транслокация 21 върху всяка друга хромозома е 33%.
Други две аномалии при човека, свързани с хромозомите, са синдромите на Патау и Едуардс.
Синдром на Патау (тризомия 13)
Децата с този синдром вместо 2 имат 3 хромозоми 13.
За синдрома на Патау е характерно наличието на заешка уста и вълча паст, сплескан нос, лошо моделирани и ниско разположени уши, язви и некрози по кожата на главата, полидактилия (повече от 5 пръста), крипторхизъм – липса на тестиси в тестикуларната торбичка, вродени криви крачета, четирипръстна бразда на ръката – маймунска бразда. В 90% от случаите са налице тежки органни аномалии: на централната нервна система, сърдечни аномалии, на пикочо-половата система, тежко изоставане в психо-моторното развитие.
Честотата на това генетично заболяване се движи м/у 1:5000 и 1:10000 новородени. Прогнозата е лоша – 90% от децата умират до 1 год., а близо 100% до 3 год. Бебетата обикновено умират още през първите 3 месеца, макар че някои от тях преживяват и до 5-годишна възраст.
Свободната ненаследствена форма зависи от възраста на майката. Наследствената транслокационна форма има следния генетичен риск: при транслокация 13 върху 13 е 100%, а при транслокация на 13 хромозома върху всяка друга е 33%
Синдромът на Едуардс (тризомия 18)
Децата с този синдром имат 3 вместо две хромозоми 18. включва малформации в почти всички органи и системи. Степента на разпространение на този синдром не е добре проучена, но се смята, че той се среща с честота от 1 на 8000 до 1 на 10 000 родени деца, като в почти 100% от случаите се касае за свободна тризомия, т.е. ненаследствената форма. Децата с този синдром имат характерен лицев дисморфизъм: триъгълно лице, малка долна челюст, голямо чело, малък нос, лошо моделирани и ниско разположени уши.
Налице е често полидактилия и аномалии на вътрешните органи: сърце, бъбреци, централна нервна система (агенезия на корпус калозум). Има също така и тежко изоставане в психомоторното равитие.
Прогнозата на този синдром е лоша – 90% от децата умират до 1 год., а 100% до 3 год. Обикновенно болните деца живеят средно до 6 месеца, но някои от тях преживяват и по-дълго - до юношеска възраст.
Тъй като ненаследствените форми са почти 100%, то риска за второ дете в сем. със синдром на Едуард е равен на популациония – 1:10000 новородени или 0,0001%.
Синдромът на Търнър (монозомия Х) касае половите белези на човека, тъй като е свързан с половите хромозоми. Заболелите от този синдром са само момичета. Той се дължи на наличието само на една X-хромозома, без наличие на Y-хромозома. Болните момичета имат 2 водещи симптома: първична аменорея или липса на мензис и стерилитет, налице са също така недоразвити вторични полови белези, изостават във физическото си развитие – нисък ръст и костната възраст не отговаря на календарната. Умственото развитие е нормално. Има лицев дисморфизъм – къса шия с кожна гънка на врата – заради това тези деца ги наричат малки сфинксчета, хипертелоризъм – голямо междуочно разстояние. Ранна проява на заболяването още в периода на новороденото е лимфедема – оток на гърба на стъпалата. Честотата, с която се среща синдромът на Търнър, е около 1 на 5000 живи раждания.
Тъй като в над 80% от случаите става въпрос за ненаследствена форма, то рискът е равен на популациония 1:2000, т.е. 0.0005% новородени момичета.
С много по-голяма честота, около 1 на 700 раждания, се срещат т.нар. \'\'свръхжени\'\', при които има по три, а при някои и повече от три Х-хромозоми. Жените с ХХХ-хромозоми притежават недоразвити полови органи, ограничена плодовитост и като правило са с умствена изостаналост.
Синдромът на Клайнфелтер (47 XXY) се дължи на XXY-тризомия, макар че са възможни и други комбинации (XXYY,XXXY,XXXXY,XXXXXY). От това заболяване боледуват само момчета. В техният кариотип вместо 1 Х хромозома има 2.
Основен симптом е мъжкият стерилитет – резултат на аспермия. При нормални външни полови органи има много тежки морфологични изменения в тестисите. Тези пациенти са с висок ръст, евнухоидни пропорции, тесни рамене с широк таз, дълги ръце, гинекомастия, слабо окосмяване. Пациентите са с нормално психическо развитие.
Степен на разпространение - 1:1000 новородени момчета.
В 75% от случаите става въпрос за ненаследствени форми и рискът е равен на популационния 1:1000 новородени момчета или 0.001%.
Фенилкетонурия
Това заболяване се унаследява автозомно-рецесивно, т. е. при двама здрави хетерозиготни родители рискът е 25% за всяка бременност. Фенилкетонурията е вродено заболяване на обмяната на веществата. При това заболяване е налице синтез на дефектен ензим или липса на фенилаланинхидроксилаза, ензим превръщаш фенилаланина в тирозин. В резултат на ниското ниво на тирозина и натрупването на фенилпирогроздена, фенилоцетна, фенилмлечна киселина се развива клиничната картина.
Честотата на заболяването е 1:10000.
При това вродено заболяване има светъл период от 1 до няколко месеца, при които става натрупване на токсичните метаболити увреждащи мозъка. Началото е нехарактерно – започва към 2 месец с гърчова симптоматика, странна миризма на новороденото, кожни промени, тежко психомоторно изоставане.
Използва се диетолечението с невероятен положителен ефект. То е напълно успешно ако се започне веднага след раждането. От храната се отстраняват всички богати на белтъци храни. За хранене се използват изкуственеи храни бедни на фенилаланин. Диетата продължава до 14 год. , но е задължителна и при бременност.
При диетично лечение прогнозата е ДОБРА, а при липса на такова е ЛОША.
Профилактика - използва се теста на Гътри за масов скрининг, който се прилага на 3-5 ден от периода на новороденото.
Ако и двамата родители са хетерозиготни, то рискът е 25% за всяка следваща бременност.
Хемофилия
Наследствена коагулопатия (недостатъчност на кръвоспирането), предавано рецесивно с Х половата хромозома.
Заболяването може да протича различно тежко.
Основен симптом на заболяването е посттравматичното кървене при прохождането на детето. Характерни са кожните кръвонасядания и мускулните хематоми на мястото на травмата, хемартрози най-често на лакътните и коленните стави, вътречерепни кръвоизливи при травми на главата.
Следствие на Х- рецесивното предаване на заболяването е факта, че боледуват само момчета.
Популационната честота е 1:10 000 до 1: 20 000.
Децата на болен от хемофилия мъж са здрави, но всички момичета са носителки на дефектния ген и рискът за тяхното потомство е 50% от момчетата да са болни и 50% от момичетата да са носителки на заболяването.
Хорея на Хънингтън
Автозомно-доминантно предавано, тежко неврологично заболяване. Рядко засяга децата, но ако се прояви преди 16 год. протича особено тежко.
Децата на болни родители имат по-ранно начало и по-тежко протичане на заболяването.
Произвеждания абнормен белтък уврежда нервната система, водейки до загуба на неврони от базалните ганглии и обща атрофия на мозъчната кора, особено на челния дял.
Ако заболяването започне преди 16 год. протича особено тежко. Характеризира се с хипокинезия, ригидност, епилепсия и прогресираща деменция. Типичната за заболяването хиперкинезия, хипотония, разпад на личността се среща едва в около 30% от случаите.
Прогнозата е лоша. Генетичният риск е 50% за всяка следваща бременност. Популационната честота е 1:200 000.
Полигенни заболявания
Група наследствени заболявания, за предаването на които са отговорни не един, а няколко гена. От полигенни заболявания боледуват 25% от хората. Най- широко разпространени полигенни болести са заболяванията на сърдечно-съдовата система: хипертония, ИБС, вродени сърдечни малформации. Към тази група спадат също диабетът и шизофренията. Полигенните болести се наричат още фамилни, т.к. се срещат много по-често в определени фамилии отколкото в популацията.
За унаследяването им е необходимо определено количество – брой гени от групата гени отговорни за дадената болест, т.нар. \'\'праг\'\'. Тъй като броят унаследени гени е различен то и клиниката на заболяването е различно изразена.
Рискът се установява емпирично, намалява при намаляване степента на родство и обратното, той нараства при вече родено болно дете в семейството.
Рубеолна ембриопатия
Вродената рубеола е характерна за деца на майки, боледували от рубеола по време на бременността.
Опасността от засягане на плода през 1 триместър е 80%, през 2 е 50%, а през 3 е едва 8%.
В зависимост от срока на бременността рубеолата на бременната може да завърши като: аборт, мъртвораждане, вродени аномалии или фетална инфекция.
Причинител е рубеолният РНК – вирус.
Ако плодът се срещне с вируса през първия триместър - развива рубеолна ембриопатия с характерната триада на Грег: вродени сърдечни малформации, слепота, глухота. Ако заразяването стане през 2 или 3 триместър има голяма вероятност детето да е здраво, но може да се роди с вродена инфекция. Прогнозата е лоша, лечение – няма. Срещу рубеолата е създадена ваксина и тя е включена в имунизационият календар на РБ.
Алкохолна ембриопатия (вроден алкохолен синдром)
Става въпрос за деца на майки алкохолички. Честотата на синдрома е 50% при бременни, консумирали алкохол по време на бременността. Популационната честота е различна за различните страни: в Южна Америка и Русия е най – висока, а за Европа е 1:500 до 1:1000 за отделните страни.
Алкохолът преминава безпрепятствено плацентарната и кръвно-мозъчната бариера и оказва директно токсично действие върху мозъка и черния дроб на плода. Черният дроб на плода е незрял и функционира непълноценно, ето защо алкохолът е 10 пъти по-токсичен за плода отколкото за майката, т.е. съвсем простичко казано, ако майката изпие 1 чаша вино, то плода е поел 10. Тези деца изостават в развитието си още интраутробно. Раждат се с ниско тегло и нисък ръст, микроцефалия, изоставане в психомоторното развитие. Черният дроб има фиброзни изменения, наблюдава се лицев дисморфизъм. Лечение няма. Необходимо е пълно въздържание от алкохол по време на бременността.
Синром на Марфан
Този синдром представлява наследствено обусловена непълноценност на съединителната тъкан. Проявява се с поражения на опорно-двигателната система; очите; сърдечно-съдовата система.
Заболяването се предава по автозомно-доминантен път. Двата пола се засягат еднакво често. Основното поражение е на съставката колаген на съединителната тъкан.
много приличат на птица: птиче лице; деформация на ушните миди; високо небце. Понякога може да има вълча паст. Гръдният кош е с клиновидна форма. Често се наблюдава изкривяване на гръбначния стълб и плоскостъпие.
Очните поражения са късогледство и далекогледство. Може да има вродена катаракта или така наречената луксация на лещата.Често се среща повишена потливост; мрамориран кожен рисунък; посиняване на пръстите на ръцете.
Най-сериозното усложнение на синдрома е аортната аневризма. Именно това е и най-честата причина за смърт при тези пациенти.
Интелектът при синдрома на Марфан е запазен.
Лечението е симптоматично.
Източник - Интернет: По материали на в. Сега - 30.08.2002 г и статии от д-р Манол Велев